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    技術文章

    ICH穩定性試驗ICH-Q1A新原料藥和制劑的穩定性試驗 介紹


    ICH三方協調指南的論題主要分為四類:

    1. “Q”類論題:Q代表QUALITY,指那些與化工和醫藥,質量保證方面的相關的論題。

    2. “S”類論題:S代表SAFETY,指那些與實驗室和動物實驗,臨床前研究方面的相關的論題。

    3. “E”類論題:E代表EFFICACY,指那些與人類臨床研究相關的課題。  

    4. “M”類論題:M代表MULTIDISCIPLINARY, 指那些不可單獨劃入以上三個分類的交叉涉及的論題

    Q1: Stability穩定性

    Q1A: Stability Testing of New Drug Substances and Products  新原料藥和制劑的穩定性試驗

    Q1B: Photostability Testing of New Drug Substances and Products 新原料藥和制劑的光穩定性試驗

    Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms 新劑型的穩定性試驗

    Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products  原料藥和制劑穩定性試驗的交叉和矩陣設計

    Q1E: Evaluation of Stability Data 穩定性數據的評估  

    Q1F: Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV  

         在氣候帶III和IV,**注冊申請所提供的穩定性數據

    Q2: Analytical Validation分析驗證  

    Q2(R1):Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology 分析程序的驗證:正文及方法論 Q3: Impurities 雜質  

    Q3A(R2): Impurities in New Drug Substances  新原料藥中的雜質  

    Q3B(R2): Impurities in New Drug Products (Revised Guideline) 新制劑中的雜質  

    Q3C(R3): Impurities: Guideline for Residual Solvents 雜質:殘留溶劑指南  

    Impurities: Guideline for Residual Solvents (Maintenance) 雜質:殘留溶劑指南(保留)

     

    ICH-Q1A 新原料藥和制劑的穩定性試驗

                      

    1.    序言

    1.1          指南的目的

    本指南是ICH Q1A指南的修訂版本,定義了新原料藥或制劑在歐盟、日本和美國三個地區注冊申請所需要的穩定性資料。它不包括到世界其它地區注冊或出口所需要的檢驗的要求。

    本指南尋求建立新原料藥和制劑的核心穩定性數據的例示,但是留有充足的靈活性,以便包括由于特定的科學考慮和被評估產品的特性而產生的各種不同的實際情況。在有科學正當理由的情況下,替代方法可以使用。

    1.2          指南的使用范圍

    本指南描述了新分子實體和相關制劑在注冊申請時所需要遞交的信息。本指南通常不尋求包括簡略申請、變更申請或臨床試驗申請等所遞交的信息。

    本指南不包括對具體劑型在其提交的包裝系統中所要求的取樣和檢驗的特定細節。

    有關新劑型和生物技術產品/生物制品的后續指南,可以分別在ICH指南Q1C和Q5C中獲得。

    1.3          一般原則

    穩定性試驗的目的是提供原料藥或制劑在各種環境因素如溫度、濕度和光照等條件影響下,其質量隨時間是如何變化的,并且由此建立原料藥的復驗期或制劑的有效期和推薦的貯存條件。

    本指南中定義的試驗條件的選擇是根據對歐盟、日本和美國三個地區的氣候條件影響分析的基礎上。世界上任何一個地區的平均動力學溫度可以從氣象數據中獲得,世界可劃分為I-IV四個氣候帶。本指南描述了I和II氣候帶。下列原則已經確立,只要數據符合本指南和標簽符合國家或地區的要求,在歐盟、日本和美國三個地區中的任何一個地區獲得的穩定性數據將被其它兩個地區相互承認。

    2.    指南

    2.1原料藥

    2.1.1通則

    原料藥穩定性的資料是穩定性評價系統性方法的一個主要組成部分。

    2.1.2 強制降解試驗

    強制降解試驗有助于鑒別可能的降解產物,它能幫助建立降解途徑和分子內在的穩定性,并驗證所用分析方法的穩定性指示能力。強制降解試驗的特性依據具體原料藥和有關制劑的類型。

    強制降解試驗可用單批原料藥完成。試驗應包括在溫度(以10℃為單位增加到加速試驗溫度之上,如50℃、60℃等)、適當的濕度(如75%的相對濕度或更高)、氧化和光照作用下對原料藥的影響。試驗還應通過在溶液或懸浮液情況下,在較寬的pH值范圍,評估原料藥對水解的變化情況。光穩定性應該是強制降解試驗主要的組成部分。光穩定性試驗的標準條件在ICH Q1B中有描述。

    在強制降解試驗條件下,檢測降解產物對建立降解路徑和開發、驗證適當的分析方法是有用的。但是,如果已經證明降解產物不會在加速或長期貯存條件下形成,那么對它的鑒別檢查可能是沒必要的。

    來源于這些研究的結果構成了提交給藥政管理機構信息的主要組成部分。

    2.1.3 批號的選擇

    正式的穩定性研究數據至少包括*初的三批原料藥。這些批至少應在試生產階段,其合成路線與正式生產批相同,生產方法和流程與生產批*終使用的工藝相似。放入正式穩定性研究的原料藥批號的全部質量應能代表按照生產規模制造的產品質量。

    其它支持性的數據也可以提供。

    2.1.4容器密閉系統

    穩定性研究應在原料藥按照相同的或模擬的擬提交貯存和銷售的包裝形式下進行。

    2.1.5質量規格

    質量規格已在ICH Q6A和Q6B中規定,是參考分析方法,由一系列檢測和遞交的可接受標準組成。此外,原料藥中降解產物的規格在ICH Q3A中討論。

    穩定性研究包括那些在貯存時易變化,且有可能影響質量、**性和(或)有效性的測試項目。如適當,穩定性試驗應當包括物理、化學、生物和微生物特性。應使用已驗證的、有穩定性指示性的分析方法。是否重復和重復的程度取決于方法驗證研究的結果。

    2.1.6檢測頻次

    對于長期研究,檢測頻次應當足夠,以建立原料藥的穩定性檔案。對于至少有12個月提議復驗期的原料藥,長期貯存條件下的檢測頻次通常應當是,**年每三個月,**年每六個月,此后在提議的復驗期內每年一次。

    在加速貯存條件下,建議進行6個月的試驗,其中至少在三個時間點,包括起點和終點(如0、3、6月)。當加速研究的結果表明很可能接近顯著的標準改變時(根據開發經驗),應增加檢測,包括要么在終點增加樣品,或在研究設計中增加第四個時間點。

    在加速貯存條件下,當檢測結果有顯著變化時,而需要中間貯存條件的試驗時,建議在為期12個月的試驗中至少包括4個時間點,包括起點和終點(如0、6、9、12月)。

    2.1.7 貯存條件

    通常,原料藥的評估應當在貯存條件(有適當的誤差)下進行,測試其熱穩定性和對濕度的敏感性。貯存條件和研究時間的長度應足以包括貯存、運輸和以后的使用。

    在遞交文件時長期試驗至少應包括三個起始批號、為期至少12個月的數據,此后應繼續試驗一段時間,足以包括提議的復驗期。如果需要,在注冊申請期間所積累的數據也應向主管當局提交。加速貯存條件下的數據,有時是中間貯存條件下的數據,可以用來評估短期內超過標簽貯存條件的影響(如運輸過程中可能發生的)。

    原料藥的長期、加速和適當情況下的中間貯存條件,都在下面章節中詳細描述。如果原料藥在后續的章節中沒有特殊提到,應該遵守一般條件。如有充足正當的理由,可以用其它貯存條件。

    2.1.7.1一般條件

    研究

    貯存條件

    遞交數據時包含的至少時間周期

    長期*

    25℃±2℃/60%RH±5%RH

    12月

    或30℃±2℃/65%RH±5%RH

    中間**

    30℃±2℃/65%RH±5%RH

    6月

    加速

    40℃±2℃/75%RH±5%RH

    6月

    *申請者可選擇決定在25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH條件下進行長期穩定性研究。

    **如果長期穩定性試驗在30℃±2℃/65%RH±5%RH條件下進行,則不再需要中間條件。

    如果長期穩定性試驗在25℃±2℃/60%RH±5%RH進行,并且在加速條件下的6個月的試驗過程中任何時間有“顯著變化”時,應當在中間條件下增加試驗,并與顯著變化的數據比較。在中間貯存條件下的試驗應包括所有檢驗,除非有其它正當理由。初次申請至少應包括中間貯存條件下12個月研究中的6個月的數據。

    一般,原料藥的“顯著變化”是指不能滿足它的規格。

    2.1.7.2擬訂在冰箱中貯存的原料藥

    研究

    貯存條件

    遞交數據時包含的至少時間周期

    長期

    5℃±3℃

    12月

    加速

    25℃±2℃/60%RH±5%RH

    6月

    冰箱貯存條件下的數據應當按照本指南評價部分進行評估,除非有以下明確注意的情況。

    如果在加速貯存條件下,3個月和6個月之間出現顯著變化,擬訂的復驗期應當根據在長期貯存條件真實時間數據而定。

    如果在加速條件下,頭3個月發生顯著變化,應當提供對短期內超過標簽規定的貯存條件(如在運輸或處理過程中)產生的影響說明的討論。如果適合,應通過單批原料藥在短于3個月周期,但比正常情況更頻繁的檢測以支持該項討論。當在頭3個月內已發生顯著變化時,原料藥通常沒必須繼續檢測到6個月。

    2.1.7.3擬訂在冰柜貯存的原料藥

    研究

    貯存條件

    遞交數據時包含的至少時間周期

    長期

    -20℃±5℃

    12月

    對于擬訂在冰柜貯存的原料藥,其復驗期應當根據在長期貯存條件下的實際時間數據而定。在冰柜貯存的原料藥沒有加速貯存條件的情況下,在適當的時間階段內應當通過單批原料藥提高溫度(如5℃±3℃或25℃±2℃)進行試驗,以對短期內超過標簽規定的貯存條件(如運輸或處理過程中)而產生的影響進行說明。

    2,1,7,4擬訂在-20℃以下貯存的原料藥

    擬訂在-20℃以下貯存的原料藥應具體情況具體處理。

    2.1.8穩定性承諾

    如果在獲得批準時起始批號的長期穩定性數據還沒有覆蓋擬訂的復驗期,應當做出繼續在批準后進行穩定性試驗的承諾,以穩固地建立復驗期。

    在遞交申請時已包括覆蓋擬訂復驗期的三批生產批號的長期穩定性數據時,批準后的承諾被認為是不必的。然而,應做出如下承諾之一:

    l    如果遞交申請時包含至少三批生產批號的穩定性數據時,應承諾繼續進行試驗直到擬訂的復驗期。

    l    如果遞交申請時包含少于三批生產批號的穩定性數據,應承諾繼續進行試驗直到擬訂的復驗期,并放入增加的生產批號,至總數至少三個批號到長期穩定性研究中,直到擬訂的復驗期。

    l    如果遞交申請時沒有包含生產批號的穩定性數據,應承諾將頭三個生產批號放入長期穩定性研究,直到擬訂的復驗期。

    穩定性承諾的長期穩定性試驗所用的穩定性方案,除非有科學正當的理由,應與初始批號的相同。

    2.1.9 評估

    穩定性試驗的目的就是根據至少三批原料藥的檢測結果和對穩定性信息(適當時包括物理、化學、生物學和微生物檢測)的評估,以確定在相同條件下生產的所有未來原料藥批號的復驗期。單個批號的變化幅度影響著這樣的信心,即未來生產批號在設定的復驗期內將保持合格。

    有時數據表明降解和變化非常小,以至于從數據上就可以明顯看出所申請的復驗期是合理的。在這種情況下,通常不必進行正式的統計分析,需提供充足的不做的正當理由。

    對隨時間而變化的定量項目數據的分析,一個確定時間的方法是以平均降解曲線在95%單側置信限和可接受標準相交的時間來確定。如果分析表明批與批間的變化較小,*好將數據合并進行**的評估。具體做法是首先對每批樣品的回歸曲線的斜率和截距進行統計檢驗(如P值>0.25表示拒絕的顯著性水平)。如果幾個批號的數據合并是不適當的,整體的復驗期可以根據其中某批樣品預期保持在可接受的合格標準內的*短時間來定。

    任何降解關系的性質,將決定數據在進行線性回歸分析時是否需要進行轉換。通常這種關系可用算術或對數的線性、二次或三次函數關系來表示。統計方法應用于測試各批號及合并批號(如適合)的數據與假設的降解直線或曲線的擬合程度。

    為了延長復驗期,從長期貯存條件下得到的實時數據有限度外推超過已觀測到的數據,如果有正當理由,在批準時可能被采用。正當的理由應基于對降解機理的了解程度、在加速條件下的測試結果、數學模型的似合程度、批量大小、支持性穩定性數據的存在等。但是,這種外推是假定相同的降解關系延伸應用到已觀測到的數據之外。

    所有評價不僅應包括含量測定,還應包括降解產物的水平和其它有關的項目。

    2.1.10聲明/標簽

    應當按照相關國家或地區的要求,在標簽上建立貯存聲明。該聲明應當基于原料藥的穩定性評估。如可能,應提供特殊的說明,特別對不能冷凍的原料藥。諸如“自然條件”或“室溫”之類的術語應避免使用。

    復驗期應從穩定性信息中得到,如可能,復驗日期應在容器標簽上顯示。

    2.2 制劑

    2.2.1通則

    制劑正式的穩定性試驗設計應以對原料藥的性質和行為的了解、以及從臨床**研究和原料藥穩定性研究中得到的經驗為基礎,應闡述貯存中可能發生的變化以及在正式穩定性研究中檢測項目選擇的基本理由。

    2.2.2光穩定性試驗

    如可能,光穩定性試驗至少應以一個起始制劑產品批號開展。光穩定性試驗的標準條件在ICH Q1B中有規定。

    2.2.3批號的選擇

    穩定性研究應提供至少三個制劑起始批號的數據。起始批號應與擬市場上銷售的批號有相同的**和相同的包裝。起始批號使用的生產工藝應模擬生產批號的工藝,應能提供相同質量的產品,并能滿足與擬上市銷售相同的質量規格。三批中的兩批至少應是試生產放大的批號,如有理由,第三個批號可以小一些。如有可能,制劑的各個批號應使用不同批號的原料藥生產。

    除非使用交叉法或矩陣法,應該對制劑的每個劑量和包裝尺寸分別進行穩定性研究。

    其他支持性數據也可以提供。

    2.2.4 包裝密閉系統

    穩定性試驗應該按照制劑擬上市的包裝密閉系統條件進行(如適合,包括任何外包裝和容器標簽)。在未加內包裝或其它包裝材料中完成的任何制劑有用研究,可成為該劑型強制降解試驗有用的組成部分,或者可做為相應的支持性資料。

    2.2.5 質量規格

    質量規格,是由一系列測試項目、參考的分析方法和擬訂的可接受標準組成,包括產品放行的可接受標準和貨架壽命質量規格概念的區別等,在Q6A和Q6B中都有規定。此外,制劑中降解產物的規格在ICH Q3B中規定。

    穩定性研究應包括那些在貯存過程中容易變化和可能影響質量、**性和(或)有效性的制劑項目的測試。如適合,檢測項目應包括物理的、化學的、生物學和微生物特性、防腐劑含量(如抗氧化劑、**防腐劑)和功能性測試(如劑量給藥系統)。分析方法應該充分驗證并具有穩定性指示性,是否重復以及重復的程度取決于方法驗證研究的結果。

    有效期的可接受標準應該來自于對所有有用的穩定性信息的考慮。依據穩定性評價和貯存中觀察到的變化得到的放行可接受標準和有效期可接受標準有差別,有正當理由也可能是適當的。對于**防腐劑含量的放行和有效期可接受標準之間任何的差別,都應通過已驗證的化學含量和防腐劑效力的相互關系得到支持,防腐劑效力(除了防腐劑濃度)已在產品的開發階段用產品擬上市的*終**證明。不管在防腐劑含量的放行和有效期的可接受標準是否有差異,制劑起始穩定性批號中有一批應在擬訂的有效期時進行**防腐劑效力(除防腐劑含量以外)的測試,以確認能達到目的。

    2.2.6檢測頻次

    對于長期研究,檢測頻次應足以建立制劑的穩定性檔案。對于擬訂有效期至少12個月的制劑,長期貯存條件下的檢測頻次通常應當是**年每三個月,**年每六個月,此后每年一次直到擬訂的有效期。

    在加速貯存條件下,建議進行6個月的試驗,至少在三個時間點,包括起始點和終點(如0、3、6月)。當加速研究的結果表明很可能接近顯著變化的標準情況存在時(根據研發經驗),應增加試驗,包括在終點增加樣品或在研究設計中增加第四個時間點。

    當因加速貯存條件下有顯著變化的結果,需要采用中間貯存條件的試驗 時,建議進行為期12個月的試驗,至少包括4個時間點,包括起始點和終點(如0、6、9、12月)。

    簡化設計(即交叉或矩陣),減少檢驗頻次或某些因素組合根本不檢驗,如果證明是合理的也可以采用。

    2.2.7 貯存條件

    通常,制劑應該在貯存條件下(有適當的偏差)進行評價,測試它的熱穩定性,以及它對濕度的敏感性或潛在的溶劑損失(如適合)。選擇的貯存條件和研究時間長短應該足以覆蓋貯存、運輸和后續使用。

    配制或稀釋后制劑進行的穩定性試驗,如可行,應該能為配制或稀釋后的制劑的貼簽、貯存條件和使用階段提供信息。試驗應該用配制或稀釋后的制劑進行,使用正式穩定性試驗的起始批,在預期使用期的起始點和*終點,如果遞交前整個有效期的長期數據不全,應提供12月或*新時間點的數據。通常,這種試驗不必要在承諾批號上重復進行。

    在遞交文件時,長期試驗至少應包括三個起始批號、為期至少12個月的數據,此后應繼續試驗一段時間,足以覆蓋擬訂的有效期。如果需要,在注冊申請評審期間所積累的數據也應向主管當局提交。加速貯存條件下的數據,有時是中間貯存條件下的數據,可以用來評估短期內超過標簽貯存條件的影響(如運輸過程中可能發生的)。

    制劑的長期、加速、有些情況下的中間貯存條件,在以下章節詳述。如果制劑不是在后續章節包括的特殊情況,應采用一般情況。如有正當理由,替代的貯存條件也可以使用。

    2.2.7.1 一般情況

    研究

    貯存條件

    遞交數據時包含的至少時間周期

    長期*

    25℃±2℃/60%RH±5%RH

    12月

    或30℃±2℃/65%RH±5%RH

    中間**

    30℃±2℃/65%RH±5%RH

    6月

    加速

    40℃±2℃/75%RH±5%RH

    6月

    *申請者可選擇決定在25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH條件下進行長期穩定性研究。

    **如果長期穩定性試驗在30℃±2℃/65%RH±5%RH條件下進行,則不再需要中間條件。

    如果長期穩定性試驗在25℃±2℃/60%RH±5%RH進行,并且在加速條件下的6個月的試驗過程中任何時間有“顯著變化”時,應當在中間條件下增加試驗,并與顯著變化的標準進行評價。初次申請至少應包括中間貯存條件下12個月研究中的6個月的數據。

    通常,制劑的“顯著變化”定義為:

    1.               含量較它的初始值變化了5%,或用生物或**學方法檢測效價時不符合可接受標準;

    2.               任何降解產物超過了它的可接受標準;

    3.               外觀、物理特性和功能性測試(如顏色、相分離、重新混懸能力、結塊、硬度、每次給藥劑量)不符合可接受標準,然而,加速條件下有些物理特性的改變可以除外(如栓劑的軟化、乳劑的熔化);

    4.               pH值不符合可接受標準;

    5.               12個劑量單位的溶出度不符合可接受標準。

    2.2.7.2非滲透性容器包裝的制劑

    包裝在非滲透性容器中的制劑,其包裝提供了濕氣和溶劑通過的持久屏障,對于潮濕的敏感性或潛在溶劑損失不再是關注問題。所以,貯存在非滲透性容器中的制劑的穩定性研究可以在任何控制的或室內濕度條件下進行。

    2.2.7.3半滲透性容器包裝的制劑

    包裝在半滲透性容器中以水為介質的制劑,應評價除物理的、化學的、生物學和微生物學穩定性之外潛在的水分損失。這種評價可在如下面討論的較低相對濕度的條件下進行。*后,應能證明貯存在半透性包裝中以水為介質的制劑能夠耐受較低相對濕度的環境。

    對于非水的、以溶劑為介質的制劑,可開發和上報其它可比的方法。

    研究

    貯存條件

    遞交數據時包含的至少時間周期

    長期*

    25℃±2℃/40%RH±5%RH

    12月

    或30℃±2℃/55%RH±5%RH

    中間**

    30℃±2℃/65%RH±5%RH

    6月

    加速

    40℃±2℃/不大于25%RH

    6月

    *由申請者決定是否在25℃±2℃/60%RH±5%RH還是30℃±2℃/65%RH±5%RH條件下進行長期穩定性研究。

    **如果長期穩定性試驗在30℃±2℃/65%RH±5%RH條件下進行,則不再需要中間條件。

    如果長期穩定性試驗在25℃±2℃/60%RH±5%RH進行,如果在加速條件下的6個月的試驗過程中除了失水外出現其它顯著變化時,應當按一般情況描述的條件,增加在中間貯存條件下的試驗,以評估在30℃時溫度的影響。在加速貯存條件下只是失水方面的顯著變化不需要在中間貯存條件進行試驗。然而,必須提供數據證明在25℃和相對濕度40%貯存條件下,制劑在整個擬訂的有效期內沒有顯著的失水。

    包裝在半透性容器中的制劑,經過40℃和相對濕度不大于25%條件下3個月等效貯存后,比初始值失水5%被認為有顯著變化。然而,對于小的包裝(1ml或更?。┗騿蝿┝堪b制劑,經過40℃和相對濕度不大于25%條件下3個月等效貯存后,比初始值失水5%或更多,如果有正當的理由,可能也是適當的。

    上面表格中推薦的相對濕度條件下(對長期或加速試驗)研究的替代方法,是在更高的相對濕度條件下進行穩定性研究,通過計算得出在指定相對濕度下的水分損失。這可以通過實驗確定容器密閉系統的滲透系數來完成,或像下面的例子,使用相同溫度下兩個不同濕度條件下的水分損失率計算比來完成。容器密閉系統的滲透系數可通過指定產品的*壞情況假設實驗確定(如一系列一系列的*稀情況)。

    測定失水的方法舉例:

    在給定容器密閉系統、容器尺寸和填充量下,得到指定相對濕度條件下的水分損失率是通過相同溫度下另一相對濕度條件下測得的水分損失率乘以下表中給出的水分損失系數。貯存期內另一相對濕度條件下線性水分損失系數應證明。

    例如,在指定溫度(如40℃)條件下,計算貯存在相對濕度不大于25%條件下的失水速率是在相對濕度75%下測定的失水速率乘以3.0(相對的失水速率比)。

    替代的相對濕度

    參考的相對濕度

    指定溫度下的失水速率比

    60%RH

    25%RH

    1.9

    60%RH

    40%RH

    1.5

    65%RH

    35%RH

    1.9

    75%RH

    25%RH

    3.0

    除上面表格給出的,在相對濕度條件下有根據的失水速率比也可以使用。

    2.2.7.4擬在冰箱中貯存的制劑

    研究

    貯存條件

    遞交數據時包含的至少時間周期

    長期

    5℃±3℃

    12月

    加速

    25℃±2℃/60%RH±5%RH

    6月

    如果制劑包裝在半透性容器中,應該提供適當的信息以評估失水量。

    除了以下明確說明的情況,源于冰箱貯存的數據應按本指南的評估章節進行評價。

    如果加速貯存條件下3個月至6個月之間發生顯著變化,擬訂的有效期應以長期貯存條件的實時數據為依據。

    如果在加速貯存條件下的頭3個月出現顯著改變,應當對標簽規定的存放條件(如在運輸或處理過程中)外的短期偏離影響做出討論。該討論應有單批制劑進一步檢驗數據支持,該檢驗期限可以少于3個月,但應比正常情況檢驗頻次更頻繁。在顯著改變在頭3個月發生時,通常沒必要繼續檢測到6個月。

    2.2.7.5擬在冰柜條件下貯存的制劑

    研究

    貯存條件

    遞交數據時包含的至少時間周期

    長期

    -20℃±5℃

    12月

    對于擬訂在冰柜條件下存放的制劑,其有效期應以長期貯存條件下的實時的數據為依據。在冰柜條件下存放的制劑沒有加速貯存條件,應當在適當的時間周期內進行單批產品提高溫度(如5℃±3℃或25℃±2℃)的試驗,以進行短期內偏離擬訂的標簽貯存條件之外影響的說明。

    2.2.7.6擬在-20℃以下貯存的制劑

    擬在-20℃以下貯存的制劑應具體情況具體對待。

    2.2.8穩定性承諾

    如果在獲得批準時起始批號的長期穩定性數據還沒有覆蓋擬訂的有效期,應當做出繼續在批準后進行穩定性試驗的承諾,以穩固地建立有效期。

    在遞交申請時已包括覆蓋擬訂有效期的三批生產批號的長期穩定性數據時,批準后的承諾被認為是不必的。然而,應做出如下承諾之一:

    1.       如果遞交申請時包含至少三批生產批號的穩定性數據時,應承諾繼續進行試驗直到擬訂的有效期和加速研究到6個月。

    2.       如果遞交申請時包含至少三批生產批號的穩定性數據,應承諾繼續進行試驗直到擬訂的有效期和加速研究到6個月。并放入增加的生產批號,至總數至少三個批號到長期穩定性研究中,直到擬訂的有效期和加速研究到6個月。

    3.       如果遞交申請時沒有包含生產批號的穩定性數據,應承諾將頭三個生產批號放入長期穩定性研究直到擬訂的有效期,進行加速研究直到6個月。

    穩定性承諾的長期穩定性試驗所用的穩定性方案,除非有科學正當的理由,應與初始批號的相同。

    當初始批的加速貯存條件出現重大改變需要中間條件試驗時,承諾批的試驗可以在中間或加速貯存條件進行。然而,如果承諾批加速貯存條件下出現顯著變化時,也應該進行中間貯存條件的試驗。

    2.2.9穩定性評估

    提交和評估穩定性信息時應采用系統化的方法,如適合,應包括物理、化學、生物學和微生物學檢驗的結果,包括劑型的特殊屬性(如口服固體制劑的溶出度)。

    穩定性試驗的目的就是根據至少三批制劑的檢測,來建立相同條件下生產和包裝的所有未來批制劑的有效期和標簽貯存指示。單個批號的變化幅度影響著這樣的信心,即未來的批在確定的有效期內將保持合格規格。

    有時數據表明降解和變化非常小,以至于從數據上就可以明顯看出所申請的有效期是合理的,這時通常不必進行正式的統計分析,只需提供正當的理由。

    對隨時間而變化的定量項目數據的分析,一個確定時間的方法是以平均降解曲線在95%單側置信限和可接受標準相交的時間來確定。如果分析表明批與批之間的變異較小,*好將數據合并進行整體評估,具體做法是首先對每批樣品的回歸曲線的斜率和截距進行統計檢驗(如P值>0.25表示拒絕的顯著性水平)。如果不能合并,有效期可以根據其中某批樣品預期保持在可接受的合格標準內的*短時間來定。

    進行線性回歸分析時,是否需要進行數據轉換,取決于降解關系的性質。通??捎盟阈g或對數的一次、二次或三次函數關系來表示。各批次及合并批次(如適合)的數據與假定降解直線或曲線擬合程度的好壞,應該用統計方法進行檢驗。

    如果經過評價,在正式批準時,可在觀察時間范圍外將實測數據外推到有效期。這種評價應建立在對降解機制的了解、加速條件下的試驗結果、數學模型的擬合度、批量大小和(或)支持性穩定性數據的基礎上。然而,這種外推是假定在觀察范圍外也存在相同的降解關系。

    所有評價不僅應包括含量測定,還應包括降解產物的水平和其他有關的項目。適當時,還應該關注審核物質平衡、不同的穩定性和降解屬性。

    2.2.10聲明/標簽

    應當按照國家(地區)的要求在標簽上建立貯存聲明。該聲明應當建立在制劑的穩定性評估之上。如可能,應提供具體說明,特別是對不能冰凍的制劑。應避免使用“自然條件”或“室溫”這類的術語。

    制劑標簽貯存說明應與證明的穩定性有直接的關系。有效期應在容器標簽上注明。

     

    3.術語

    以下定義有助于對本指南的解釋。

    加速試驗:做為正式穩定性研究的一部分,是使用超常的貯存條件,設計的提高原料藥和制劑的化學降解和物理變化速度的研究。從這些研究得到的數據,加上長期穩定性研究數據,能夠用來評價在非加速條件下的長期化學影響,以及評估可能發生的短期偏離標簽貯存條件的影響,如在運輸過程中。加速穩定性試驗研究的結果不總是能預測物理變化。

    交叉設計:這是一種穩定性試驗方案的設計,按照這種設計,在所有規定的時間點,僅對某些設計因素(如劑量、包裝尺寸)的極端情況下的樣品進行試驗。這種設計假定中間條件下的樣品穩定性可用極端條件下的樣品穩定性代表。當試驗制劑的劑量范圍時,交叉法適用于劑量相同或組分非常相近的制劑(如相似的顆粒壓成不同片重范圍,或相同組分用不同大小的填充塞加入到不同體積空膠囊制成不同劑量的膠囊)。交叉設計可應用于不同容器尺寸或相同容器密閉系統的不同填充量。

    氣候帶:根據普遍的年度氣候條件特征,將世界劃分為4個帶。以W. Grimm描述的概念為基礎(《德國生產的藥品》,28:196-202,1985和29:39-47,1986)。

    承諾批號:注冊申請中承諾的原料藥或制劑的生產批號,用于穩定性研究的開始或批準后的完成。

    容器密閉系統:包括容納和保護劑型的包裝組成的總和。包括內包裝組成和外包裝組成,如果后者用于對制劑提供額外的保護。包裝系統與容器密閉系統是等同的。

    劑型:通常含有原料藥與輔料結合(但不是必須的)的藥品類型(如片劑、膠囊、溶液劑、軟膏劑)。

    制劑:以*終直接包裝的擬上市的劑型。

    原料藥:后續可能與輔料配方生產劑型的未成型的藥用物質。

    輔料:劑型中除了原料藥外的任何其它成分。

    失效期:制劑容器標簽上標注的日期,如果在規定的條件下貯存,在這個時間前認為藥品保持在批準的有效期規格內,超過此日期藥品不能使用。

    正式穩定性研究:用于建立或確認原料藥的復驗期或制劑的有效期,按照規定的穩定性方案對起始批和(或)承諾批進行的長期和加速(和中間)研究。

    非滲透性容器:提供持久的氣體或溶劑通過通過的屏障的容器(如用于半固體的密封鋁管、溶液的密封玻璃官瓿)。

    中間試驗:對長期擬在25℃貯存的原料藥或制劑,在30℃/65%RH條件下進行的適度加速的化學降解或物理變化的研究。

    長期試驗:在推薦的貯存條件下進行的穩定性研究,其用于確定標簽上擬訂的(或批準)的復驗期或有效期。

    物質平衡:將含量和降解產物含量相加,以觀察是否接近初始值100%的過程,同時考慮分析誤差的影響。

    矩陣化設計:是一種穩定性試驗方案的統計學設計方法。在任一指定的時間點,只需從總樣品中取一部分進行測試。在隨后的時間點,必須測定總體中不同組的樣品。此設計假定被測樣品的穩定性具有代表性。同一制劑樣品的各種差異應明確,如不同批號、不同劑量、同一容器密閉系統不同的尺寸、可能在有些情況下不同的容器密閉系統。

    平均動力學溫度:一個單獨的溫度源于如果保持規定的時間周期內,原料藥或制劑在相同規定的周期內在溫度上限和下限之間,經受了相同的熱力學挑戰。平均動力學溫度高于算術平均溫度,并考慮了Arrhenius方程。確定建立規定周期內的平均動力學溫度時,可用J.D. Haynes公式(J. Pharm. Sci., 60:927-929, 1971)。

    新分子實體:以前沒有在相關國家或地區藥政當局注冊的任何制劑中包含的一種活性**。在本指南下為了穩定性研究的目的,已批準的原料藥衍生出來的新鹽、酯或非共價鍵結合物被認為是新分子實休。

    中試規模批號:按照完全代表和模擬全規模生產批方法生產的原料藥或制劑批號。對于口服固體劑型,中試規模通常*少是正常生產規模的1/10,或100,000片片劑或100,000粒膠囊,選擇兩者的較大者。

    起始批:正式穩定性研究中使用的原料藥或制劑,從中得到在注冊申請中遞交的穩定性數據,目的是分別建立復驗期或有效期。原料藥的起始批至少是中試規模,對于制劑,三批中的兩批至少是中試規模批,如果關鍵生產步驟有代表性,第三批可以小一些。然而,起始批可以是生產。

    生產批:使用在申請中指定的生產設施的生產設備,以生產規模生產的原料藥或制劑。

    復驗期:過了該日期原料藥的樣品就應檢驗,以保證物料仍然符合質量規格并適合特定制劑生產使用。

    復驗周期:復驗周期是一段時間,在這段時間內原料藥質量應該保持在質量規格范圍內,并且可用于特定制劑的生產使用。過了該周期,用于制劑生產使用的原料藥應復驗,滿足質量規格后并立即使用。一批原料藥可以多次復驗,每次復驗后可使用本批的不同部分,只要它持續符合質量規格。對大多數生物技術/生物產品,已知是不穩定怕,更適合建立有效期而不是復驗期,對某些***也是如此。

    半透性容器:允許溶劑(通常是水)通過,但阻止溶質流失的容器。溶劑傳輸發生的機理是吸附至容器一側表面,通過容器材料擴散,再從另一側脫附。傳輸受局部壓力梯度驅動。半透性容器的例子包括塑料袋、裝大容量注射劑的半硬質低密度聚乙烯(LDPE)袋和LDPE安瓿、瓶子和小瓶。

    貨架壽命(也叫有效期):指一個時間周期,在這個時間周期內,如果在容器標簽規定的條件下貯存,制劑質量應該保持在批準的有效期規格內。

    質量規格:見ICHQ6A和Q6B。

    放行規格:制劑放行時確定其符合性的物理、化學、生物學和微生物檢測及其可接受標準的結合。

    有效期規格:確定原料藥在整個復驗期或制劑在整個有效期內確定其符合性的物理、化學、生物學和微生物檢測及其可接受標準的結合。

    貯存條件允許誤差:正式的穩定性研究貯存設施溫度和相對濕度可接受的變化。設備有能力控制貯存條件在指南規定的范圍之內。在穩定性貯存期間實際的溫度和濕度(被控制的)應監控。由于貯存設備開門短期的波動不可避免,可以接受。由于設備的故障造成漂移的影響,如果對穩定性結果有影響,應說明和報告。超過規定的誤差超過24小時的漂移,應在研究報告中描述并評價它們的影響。

    強力試驗(原料藥):為說明原料藥內在穩定性而進行的研究,這項測試是整個產品開發策略的一部分,通常在比加速試驗條件更劇烈的多種條件下進行。

    強力試驗(制劑):為評估劇烈條件對制劑的影響進行的研究,包括光穩定性試驗(見ICHQ1B)和對某些產品(如定量吸入劑、軟膏、乳劑、冷凍水溶液劑)的特定試驗。

    支持性數據:除正式穩定性研究以外,支持分析方法、預定的復驗期或有效期和標簽貯存聲明的數據。這些數據包括:(1)原料藥的早期合成路線的批號、物料的小規模的批號、非上市的研究**、相關的**和存放在非上市包裝容器中的產品的穩定性數據;(2)包裝容器有關測試結果的信息;(3)其它科學的基本原理。

     

    4.參考資料

    ICH Q1B:新原料藥和制劑的光穩定性試驗

    ICH Q1C:新劑型的穩定性試驗

    ICH Q3A:新原料藥的雜質

    ICH Q3B:新制劑的雜質

    ICH Q5C:生物技術產品/生物制品的穩定性試驗

    ICH Q6A:質量規格:新原料藥和新制劑的檢驗方法和可接受標準(化學物質)

    ICH Q6B:質量規格:新原料藥和新制劑的檢驗方法和可接受標準:生物技術產品/生物制品

      

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